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董可辉教授颅内动脉粥样硬化药物治疗的现状
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在年中国脑卒中大会上，来自首都医科医院的董可辉教授就颅内动脉粥样硬化药物治疗的现状和展望带来精彩分享。
动脉粥样硬化脑梗死是缺血性卒中最重要的病因。近年来，多项研究表明，颅内/外动脉粥样硬化导致的缺血性卒中约占所有缺血性卒中的40%。随着人们对内/外动脉粥样硬化认识的不断深入，药物治疗得到了长足的发展。
图：董可辉教授
大动脉病变是缺血性脑血管病主要原因
实际上，脑血管病分成两大部分，一个是出血性脑血管病，另一部分是缺血性脑血管病，据数据显示，目前中国缺血性卒中占77%，即便是缺血性卒中也是一个临床综合症，包括大动脉粥硬化，小血管病变血液净毒中以及其他少见原因和隐源性卒中。其中，大动脉病变占缺血性卒中的40%到60%。
大动脉病变它既可以累积主动脉弓，同时也可以累积颅外动脉以及颅内动脉，而且大动脉病变中动脉粥样硬化占的比例最大。缺血性卒中患者与不稳定性动脉粥样硬化斑块有关。动脉粥样硬化引起的血管狭窄以及不稳定斑块导致的动脉管腔闭塞是引起缺血性脑血管病并影响其转归的重要因素。对于动脉粥硬化病人，随着斑块的增长，可导致流出道的狭窄，远端缺血，最终出现卒中。另外，斑块突然的破裂可导致流出道的急性闭塞，可出现急性卒中。另外斑块脱落同时也可以导致一个动脉到另一个动脉的栓塞。
颅内动脉病变具有种族特异性
颅内动脉病变具有种族特异性，亚裔颅内动脉病变的比例高达28%到56%，但是在欧美人群当中，颅内动脉比例是非常低仅仅只占8%。导致颅内动脉病变的原因有脑动脉夹层，单基因脑血管病，动脉炎，肿瘤相关，纤维肌发育不良以及烟雾病。
导致颅内动脉病变脑梗死的机制有多种，比如血栓性闭塞，动脉到动脉栓塞和低灌注/栓子清除。血栓性闭塞机制是载体动脉斑块或血栓形成堵塞穿支动脉造成穿支动脉供血区孤立梗死灶。动脉到动脉栓塞是多发皮层或流域性梗死灶，TCD监测到微栓子信号。另外，关于分水岭区梗死，病理告诉我们，终末小动脉内有大量的血小板颗粒甚至胆固醇结晶。血小板颗粒不可能是血流缓慢淤滞血栓形成所致，而应该是脱落的栓子。
颅内动脉病变的风险预测包括管腔，管壁，局部血流动力学，血中分子标志物，血管危险因素等。其中，颅内动脉粥样硬化狭窄（ICAS）是缺血性卒中发生和发展的一个重要危险因素和病理基础。
SAMMPRIS积极药物治疗（AMM）方案
颅内动脉粥样硬化性缺血性卒中预防，已由控制危险因素推进至强化内科治疗积极控制危险因素。SAMMPRIS研究旨在探索颅内动脉狭窄患者最佳治疗策略，比较了症状性严重颅内大血管狭窄(狭窄程度70%～99%)血管内介入治疗是否优于强化药物治疗。该试验截纳入例患者。研究结果显示，不管是随访30天1年还是3年，强化内科药物组治疗显著优于联合支架植入术的治疗。
SAMMPRIS研究强化了内科治疗方案：在术前应用阿司匹林mg/d联合氯吡格雷75mg/d治疗5天以上，如果因TIA急诊手术，在术前应用g氯吡格雷负荷剂量。手术后应用阿司匹林mg/d联合氯吡格雷75mg/d治疗90天，之后进行单抗治疗。此外，对高血压，高LDL等主要危险因素进行管理，以及对糖尿病，非LDL血脂水平，吸烟，超重和运动不足的管理。同时，进行生活方式干预，包括提供个体化危险因素咨询途径，前12周每月2次，以后每月1次，为患者提供书面反馈，帮助患者达到次要危险因素控制目标。
SAMMPRIS血脂控制策略
在血脂控制方面，SAMMPRIS研究提示，亚洲人群起始剂为10mg。另外，下面情况不适合用瑞舒伐他汀的是：1、对瑞舒伐他汀过敏的；2、肌酐清除率30ml/min。
如果在当地实验室检测LDL≥70mg/d，起始瑞舒伐他汀20mg*或增加患者其它他汀的剂量。在服用的第30天，送检核心实验室检测LDL。如果LDL70mg/dl，则治疗不变；如果LDL70mg/dl且接受瑞舒伐他订20mg治疗，则加量至40mg，或增加患者其它他汀的剂量。若增加他汀剂量，带回患者当地检测的第60天LDL结果。
当获得60天的当地LDL检测报告。如果LDL70mg/dl，治疗不变；如果LDL大于等于70mg/dl且接受瑞舒伐他汀20mg治疗，则加量至40mg或增加患者其它剂量。在第4个月的随访中，送检核心实验室应检测LDL，如果LDL70g/dl,治疗不变；如果LDL大于等于70mg/dl且接受瑞舒伐他汀20mg治疗，则加量至40mg或增加患者其它剂量。在整个试验期患者达到收缩压和LDL-C目标值的比例为收缩压目标值mmHg（如果有糖尿病mmHg）；LDL-C目标值1.81mmol/L。
SAMMPRIS药物治疗组卒中复发的相关因素
SAMMPRIS试验显示，强化药物治疗组与复发性卒中相关的独立危险因素有区域内陈旧性梗塞、卒中为入组事件及入组时未使用他汀类药物。其中危险性最高的一类患者是同时出现新发缺血性卒中及区域内陈旧性梗塞。由于他汀类药物具有稳定斑块的作用，因此可能解释了入组时未使用他汀的患者出现早期及长期卒中的风险更高。此外，还发现强化药物组中与主要终点事件相关的低风险因子：单纯TIA起病、运动达标，而且长期随访提示加强运动是药物治疗组中预后良好最重要因素。这些数据对于颅内动脉狭窄治疗选择其他治疗的进一步临床试验选择高危病人至关重要。
此外，年美国心脏协会和美国卒中协会（AHA/ASA）指南新建议：
1、对于于颅内大动脉严重狭窄(70%-99%)导致的新近(30天内)卒中和TIA患者，合理的做法是阿司匹林加氯吡格雷(75mg/日)治疗90(ClassIIb;LevelofEvidenceB)；
2、对于于颅内大动脉狭窄50%-99%导致的卒中和TIA患者，没有充分的资料作出推荐是单用氯吡格雷，还是阿司匹林加双嘧达摩，还是单用西洛他唑(ClassIIb;LevelofEvidenceC)；
3、对于颅内大动脉狭窄50%-99%导致的卒中和TIA患者，推荐收缩压维持在mmHg以下，同时高强度他汀治疗(ClassI;LevelofEvidenceB).与ACC/AHA胆固醇指南建议一致，推荐级别从IIb级改为I级；
4、对于于颅内大动脉中度狭窄(50%-69%)导致的卒中和TIA患者，因为药物治疗卒中发生率很低，同时血管内治疗固有的围手术期风险，因此不推荐血管成形术和支架(ClassII;LevelofEvidenceB)。
综上所述，SAMMPRIS试验是迄今为止首个前瞻性，随机试验，SAMMPRIS试验结果与WASID试验相比，许多危险因子存在高度一致性，因此仍有力地支持了该研究的效力。同时，该研究结果有利于今后设计新的RCT研究及新型药物治疗的发现。虽然由于样本量小、多因素比较、回顾性分析等，仍有些不足，得出三点教训：1、颅内动脉比颅外颈动脉狭窄再血管化治疗具有更大挑战性；2、积极药物治疗是预防高危患者卒中发生的有效措施；3、食品药品局(FDA)和医保中心(CMS)对花费效果评价起到至关重要的作用。
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