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磺脲类药物具有改善动脉粥样硬化认知障碍
近年来，一批新型降糖药物陆续面市。尽管这些新药具有独特的降糖靶点和作用机制，但在CDS、IDF、ADA等各大学会指南中，磺脲类药物仍然是一线或者二线推荐用药。
近期发表的一系列临床研究和临床前研究结果也显示，在降糖疗效以外，磺脲类药物也具有胰腺外作用的额外获益。
SU胰腺外作用对治疗安全性同样存在积极影响，最明显的是体现在心血管安全性方面。
既往UKPDS等大型前瞻性随机临床研究中，未观察到SU与心血管事件风险增加相关。在此基础上，格列美脲等新型SU药物提高了对SU受体的选择性，避免了对心肌细胞上SUR2/Kir6.2的影响。
近期公布结果的TOSCA.IT2，CAROLINA3等研究结果显示，相较于吡格列酮、利格列汀，格列美脲等新型SU药物不增加主要心血管事件风险。
此外，新型SU的低血糖风险较传统SU更低4，且最新研究证据显示SU相关的低血糖可能与某些代谢酶的基因变异相关5，提示个体化SU选择有助于更好地规避低血糖风险。
现有证据显示，相比传统SU，新型SU可通过改善胰岛素抵抗（格列美脲）、抗氧化应激（格列齐特和格列美脲）等机制，来改善动脉粥样硬化相关的风险指标水平。
在动物实验和部分临床研究中观察到了格列美脲可缩小动脉粥样硬化斑块6，缩小颈动脉内膜中层厚度，改善TNF-α、IL-6、高敏C反应蛋白等炎症因子7，提示其可能具有心血管保护作用。
胰岛素抵抗在糖尿病认知障碍的发生发展中起了重要的作用，如胰岛素抵抗相关的胰岛细胞凋亡以及神经元细胞凋亡等，因此，改善胰岛素敏感性和控制血糖均有利于改善糖尿病患者的认知障碍，这一点已获得临床研究证实8，该研究还指出降糖治疗在减少长病程（≥5年）老年糖尿病患者的认知功能受损更为显著，值得注意的是74%左右的患者单独使用SU或联合SU治疗。
基础研究的结果表明SU改善认知障碍可能是源于其对神经细胞的保护作用，如新型SU格列美脲可激活PPARγ9、减少β-淀粉样蛋白产生9、竞争性抑制乙酰胆碱酯酶10。
糖尿病患者的骨质疏松发生率高于一般人群，临床证据显示胰岛素抵抗可能加速老年糖尿病患者的骨转换，导致骨量流失。
临床证据显示传统SU格列本脲可明显降低破骨细胞活性标志物（1型胶原蛋白的C末端端肽）11，细胞试验12中则观察到新型SU格列美脲能促进高糖状态下大鼠下颌骨成骨细胞的生成、1型胶原蛋白的增加，这与其促胰岛素分泌和胰外增敏的双重机制相关。此外还观察到格列美脲激活了胰岛素受体底物，提示格列美脲的胰外增敏机制可能也在骨代谢保护中发挥了作用。
动物研究中还观察到了格列美脲改善骨结构的直接证据，包括骨小梁宽度增加、骨量增加、骨骼受压能力改善13。
综上，SU在改善动脉粥样硬化、认知障碍和骨代谢异常的胰腺外非降糖获益方面已获得一些探索性的证据，且新型SU的表现优于传统SU，不良影响较小，对于指导临床用药具有重要的价值。
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SACN.GLI.19.03.有效期至年04月
?直击核心，澄源正本——探底磺脲类药物对β细胞的影响
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