原发性胆汁性肝硬化的药物治疗进展

原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，中老年女性患者多见。病理特征是肝内小胆管进行性破坏，伴汇管区炎症和纤维化，可发展至肝硬化。发病机制尚未完全阐明，目前认为是在遗传易感性背景下由环境因素诱发的自身免疫反应介导的肝内小胆管损伤。目前，熊去氧胆酸（UDCA）是PBC治疗的一线用药。其它用于PBC的治疗药物还包括免疫抑制剂、贝特类药物、法尼酯X受体激动剂、生物制剂等。

1、熊去氧胆酸：UDCA是一种亲水性天然胆汁酸，可以促进胆汁排泄，扩张亲水性胆汁酸池，减少疏水性毒性胆酸滞留导致肝细胞损伤，稳定肝脏细胞膜，减少氧化应激损伤，调节肝脏免疫等。基于安慰剂对照试验和长期病例对照研究，多项结果表明UDCA13~15mg/(kg·d)是治疗PBC的首选。PBC早期应用UDCA可有效改善其生化指标，如血清胆红素、AKP、GGT、胆固醇及IgM水平，延缓PBC组织学进展，减少肝移植和死亡的可能性。一项长达10年的随访研究表明，给予UDCA治疗的早期PBC患者生存期与普通人群无差别，对UDCA应答的进展期PBC患者较不应答者预后更好，提示UDCA可以改善患者预后。虽然UDCA治疗PBC取得一定疗效，但仍有近1/3患者对UDCA应答不佳。

2、免疫抑制剂：对于有自身免疫性肝炎表现的PBC患者，糖皮质激素与UDCA联合使用可以改善生化指标及组织病理表现。布地奈德的肝脏首过效应高，全身副作用小，在非肝硬化患者中，布地耐德代替糖皮质激素的疗效肯定。但是对于已经发生肝硬化的患者禁用布地奈德，因为可能增加门静脉血栓形成的风险。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢霉素A等作为免疫抑制剂治疗PBC的研究亦有报道，疗效尚不能明确,因有肾毒性及骨髓抑制应慎重使用。

3、贝特类药物：贝特类药物是一种降脂药物，近期研究表明，贝特类药物是PPAR-α及PXR的双重激动剂，可以调节胆汁酸代谢。马雄等人研究表明，对UDCA不完全应答的PBC患者，每日联合应用mg非诺贝特可以明显改善生化和免疫指标，提高患者的总体应答率。这一研究也被囊括至最新发表的一篇荟萃分析中，进一步证实了贝特类药物对PBC的辅助治疗作用。

4、FXR激动剂:研究发现法尼酯X受体(FXR)激动剂——奥贝胆酸（6α-乙基-鹅去氧胆酸，OCA）有望成为新一代治疗PBC的药物。近期临床研究表明，奥贝胆酸（10-50mg/d）联合UDCA可以显著提高对UDCA应答不良患者的生化应答，瘙痒是主要的不良事件。奥贝胆酸能否单独和长期应用于PBC患者仍需进一步的研究和临床试验。

5、生物制剂：利妥昔单抗是一种嵌合型抗CD20单克隆抗体，已被批准用于治疗淋巴瘤和类风湿关节炎等自身免疫性疾病。Tsuda等研究表明，利妥昔单抗引起的B细胞消耗显著减少了产生AMA的B细胞，降低了AMA滴度，血浆免疫球蛋白水平以及AKP水平，且耐受性良好，无严重不良反应，可能是难治性PBC患者的潜在治疗药物。但其长期疗效和安全性需要进一步大量随机对照实验证实。此外，抗CXCL10、抗IL-12/IL-23、抗CD80抗体在小鼠模型试验中也显示出良好的应用前景，进一步的临床试验正在积极进行当中。

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