来源于胃的胃肠道间质瘤术前治疗

本文作者：马帅，马福海，田艳涛（国家癌症中心/中国医学科学院北医院　胰胃外科，北京　）

基金项目：首都卫生发展科研专项（首发-2-）；北京市科学技术委员会资助(Z）；北京市中医管理局专项资助（JJ-88）

引用本文：马帅，马福海，田艳涛．来源于胃的胃肠道间质瘤术前治疗[J]．中国医学前沿杂志（电子版），，11（2）：1-4．

?来源于胃的胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumors，GIST）术前治疗是当前研究热点之一。对于局部进展期GIST，术前治疗可能会提高手术切除率，缩小切除范围并保留重要器官功能。对于晚期GIST，术前治疗可能会达到转化治疗的目的，将其变为可切除的肿瘤。然而，目前关于GIST术前治疗的研究较少，在术前治疗适应证选择、应用时间等方面仍存在争议。

?胃肠道间质瘤；术前治疗；靶向药物

胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）是最常见的消化道间叶源性肿瘤，来源于胃肠道未定向分化的间质细胞，既往该肿瘤被认为是一种平滑肌（肉）瘤。约95%的GIST具有c-kit基因突变或血小板源性生长因子受体（platelet-derivedgrowthfactorreceptor，PDGFR）基因突变，CD常高表达。GIST可发生于从食管至肛门的消化道的任何一处，也有少数GIST原发于消化道以外的位置，如肠系膜等[1,2]。目前，对于中高危的GIST，手术切除后辅以靶向药物（如甲磺酸伊马替尼、苹果酸舒尼替尼等）的辅助治疗已成为广泛共识[3,4]。然而，对于局部进展期和晚期（复发或转移的）的来源于胃的GIST患者，是否可通过术前应用靶向药物治疗以获得更好的近、远期预后尚存争议[3,4]，本文就这一问题进行综述。

术前治疗的概念及演进

新辅助化疗的概念首先由Frei[5]于年提出，是指于实施局部治疗（如手术等）前所做的全身化疗，目的是使肿瘤体积缩小、清除微小转移灶等，以利于后续的手术等治疗。对于GIST，不同于胃癌、结直肠癌中的“新辅助治疗”概念，年第二版美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南、年版欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOnco-lo-gy，ESMO）指南及《中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（年版）》均建议将GIST的新辅助治疗称为“术前治疗”。原因之一在于术前治疗是以时序性为判断标准的概念，区别了既往并存的一些概念，诸如新辅助治疗、诱导治疗、起始治疗等[6]。另有学者认为新辅助治疗的对象是原发、可切除的GIST，转化治疗的对象是指复发或转移、不可切除的GIST[7]。术前治疗将二者概念统一起来，定义更为准确。

术前治疗的目的

在甲磺酸伊马替尼等靶向药物应用于临床之前，手术是唯一有效治疗局部进展期或晚期GIST的方法。根据文献[8-10]报道，此类GIST的R0切除率约为30%，患者术后中位生存期为18～24个月。如未进行手术，此类患者的中位生存期约为12个月。中高危GIST患者即使术后应用了靶向药物，停药12～18个月后仍有部分患者出现复发或转移。此外，仍有15%～50%的GIST患者在初诊时已伴有邻近侵犯或远处转移[11]，失去了行根治性手术切除的机会。因此，类比于胃癌、结直肠癌的新辅助治疗和转化治疗，对于来源于胃的GIST的治疗也期望通过术前应用相应药物达到改善远期预后的目的。

对于局部进展期GIST，术前治疗的目的在于：①缩小肿瘤体积，降低临床分期；②缩小手术范围，提高R0切除率，避免不必要的联合脏器切除；③降低手术风险，增加根治性切除机会；④对于特殊部位肿瘤（如食管胃结合部肿瘤等），术前治疗可以保护重要脏器的结构和功能。

对于晚期GIST（术后复发或多发远处转移肿瘤），术前治疗的目的在于：①创造R0切除机会，减轻肿瘤负荷；②切除耐药病灶，减少继发耐药；③延缓疾病进展；④延长患者生存时间，提高其生活质量。

相关研究进展

An等[12]回顾性分析了减瘤术对晚期GIST患者预后的影响。该研究中一组为行减瘤术（减瘤体积均≥75%）后予伊马替尼辅助治疗的患者（35例），另一组为未行减瘤术或减瘤体积＜75%直接予伊马替尼靶向治疗的患者（例），多因素分析结果显示，减瘤术不影响患者的无进展生存（progression-freesurvival，PFS）时间及总生存（overallsur-vival，OS）时间，术前肿瘤直径及基因突变类型是影响PFS的独立因素。该研究结果提示单纯减瘤术可能并不改善晚期GIST患者的远期预后，此类患者能否从靶向治疗中获益可能是影响其预后的因素。目前，对于晚期GIST患者的一线治疗仍为伊马替尼靶向治疗，这也与上述研究结论一致。然而，另一项多中心回顾性研究表明，经伊马替尼治疗有效的晚期GIST患者，伊马替尼治疗后再手术组患者中位PFS时间（73.4个月∶44.6个月，P＝0.41）和中位OS时间（87.6个月∶59.9个月，P＝0.）均长于术后继续单用伊马替尼组，但仅中位OS时间差异具有显著性[13]。这表明，对于晚期GIST，辅助应用靶向药物治疗有效后再予以手术治疗可能会改善患者远期预后，说明GIST的术前治疗可能在对术前靶向治疗有效的人群中具有潜在的临床应用价值。

李双喜等[14]回顾性分析了术前治疗对48例中高危可切除GIST患者的近期和远期预后的影响。术前治疗组和术后辅助治疗组患者R0切除率分别为86.7%和84.8%，手术并发症发生率、术后3年PFS率、5年OS率均无显著差异。该研究认为，对于局部进展期可切除的GIST，术前治疗可能是一种安全的治疗策略，该治疗模式有潜在的应用价值。然而，对于病例的选择，该研究术前治疗组患者肿瘤最大直径和平均直径均大于术后辅助治疗组，两组患者的临床病理特征存在不均一性，样本量也较少。

一项在日韩进行的Ⅱ期临床研究纳入肿瘤直径≥10cm的来源于胃的GIST患者（56例），接受甲磺酸伊马替尼mg/d术前治疗6～9个月，其主要研究终点是R0切除率；53例胃部较大体积GIST患者中有48例在甲磺酸伊马替尼治疗后达到R0切除，48例R0切除患者中有42例保留有50%以上的胃组织[15]。该研究表明，局部进展期GIST的术前治疗可能有助于完整切除肿瘤和保留胃功能，晚期GIST的术前治疗可能有助于降期，增加手术的可切除性。

Eisenberg等[16,17]开展的RTOG/ACRIN试验是首项有关GIST术前治疗的前瞻性描述性研究，研究对象为局部进展期（31例）和可切除复发或转移（22例）的GIST患者，应用剂量为mg/d的甲磺酸伊马替尼进行8～12周的术前治疗，如评估为部分缓解（partialresponse，PR）或疾病稳定（stabledisease，SD）则行手术切除，术后辅以2年同等剂量相同药物的辅助治疗。该研究结果表明，经术前治疗的局部进展期GIST患者获得PR和SD百分比分别为7%和83%，R0切除率为77%，术后2年PFS率为83%。对于可切除复发或转移患者，获得PR和SD的患者分别占4.5%和91%，R0切除率为58%，术后2年PFS率为77%。该研究显示术前治疗具有一定的有效性，两种类型的GIST术前治疗可能均具有潜在的应用前景。

综合现有的前瞻性和回顾性研究，关于来源于胃的GIST的术前治疗，目前已达成部分共识：①对于可切除的局部进展期GIST，术前治疗可使肿瘤缩小，降低手术风险，缩小手术范围；②对于不可切除的晚期GIST，术前治疗可提高手术切除率。

结合目前已有的相关研究报道提出下列2个问题：①样本量小：总体而言，GIST术前治疗仍缺乏大样本前瞻性随机对照试验数据；②标准不同：各研究在患者纳入排除标准、药物剂量、治疗时间、疗效评估及辅助治疗方面差异较大。此外，关于来源于胃的GIST的术前治疗研究本身仍存在下列医学伦理问题：①应用靶向药物需术前进行穿刺活检，以便取得明确的病理诊断。然而，通过体表或超声内镜下的胃肿物穿刺可能造成GIST瘤体破裂而出现种植转移或针道转移；②部分患者对靶向治疗药物反应差，术前治疗时存在GIST进展可能，延误最佳治疗时机。因此，目前有关来源于胃的GIST术前治疗适应证和最佳术前治疗时间等仍存在争议，后续仍需相关临床和基础医学研究予以解决。

术前治疗的适应证和应用策略

《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（年版）》[3]列出GIST术前治疗的适应证：①术前估计难以达到R0切除；②肿瘤体积巨大（直径＞10cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散；③特殊部位（如胃食管结合部）的肿瘤，手术易损害重要脏器功能；④虽然肿瘤可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、死亡率均较高；⑤估计需要实施多脏器联合切除手术；⑥复发或转移或难以切除的肿瘤，也可行术前分子靶向治疗。

年第2版NCCN指南指出[4]，推荐使用甲磺酸伊马替尼进行术前治疗，并在治疗6～12个月后获得最大治疗效应（即2次连续CT扫描证实肿瘤无进一步获益）时进行手术。《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（年版）》[3]，推荐先行基因型检测，以确定伊马替尼的最佳初始剂量，术前治疗持续时间一般为6～12个月，每2～3个月评估一次治疗效果，应用Choi标准或参考细胞毒药物疗效评价标准（responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST）进行评价。术前1～2周时停止药物治疗，治疗后若病灶有潜在可切除性，及时停药并予以手术；治疗后若病灶仍无法手术，可行二线治疗，与复发或转移病例一致。该指南还建议，患者开始伊马替尼治疗后，应及时复查以免错过最佳手术时机。治疗随访过程中可进行多学科讨论，以便选择合适的手术时机。

总之，对于来源于胃的GIST，如处于局部进展期或晚期，术前治疗可能会在缩小切除范围、保留重要脏器功能、降期提供手术可切除性等方面使患者获益。然而目前关于GIST术前治疗的相关研究较少，仍需要多中心随机对照研究以明确GIST术前治疗对上述两类患者的近期和远期预后的真正影响。

来源于胃的胃肠道间质瘤术前治疗

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