重视野生型胃肠间质瘤的诊断与治疗

本文原载于《中华胃肠外科杂志》年第4期

胃肠间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。免疫表型CD阳性表达、遗传学上c-kit基因或血小板衍生生长因子受体α（plateletderivedgrowthfactorreceptor,PDGFRA）基因功能获得性突变是GIST最重要的生物学特征[1]。甲磺酸伊马替尼（伊马替尼，imatinibmesylate）在治疗进展期GIST中取得成功，并已成为高危GIST术后标准辅助治疗的药物[2]。

GIST中c-kit基因和PDGFRA基因的原发突变位点并非随机，而是存在热点区域。c-kit基因的原发突变发生于第9、11、13和17外显子，这些外显子分别编码KIT受体蛋白的膜外配体结合域、跨膜结构域及第一和第二激酶结构域。相应地，PDGFRA基因的原发突变发生于第12、14和18外显子。有10%~15％的GIST不存在上述c-kit基因及PDGFRA基因已知突变热点的突变，即为野生型GIST（wild-typeGIST，wt-GIST）[1]。虽然这一亚群在GIST中所占的比例并不大，但是其在发病机制和生物学特性上与突变型GIST存在显著差异，且其临床诊断与治疗策略也有一定特殊性。因此，临床医师在处理这一类GIST时，应当引起足够的重视。

在一项基于挪威人群的GIST流行病学研究中，野生型GIST占全部GIST的15.7%（14/89）[3]。根据北美协作组（NorthAmericanIntergroup）的伊马替尼治疗进展期GIST的Ⅲ期临床研究数据显示，在例CD阳性的GIST患者中，56例（15.2%）为c-kit及PDGFRA野生型[4]。Hou等[5]的一项GIST基因突变研究，入组了来自中国和德国的例GIST患者，其中12%（22/）的GIST为野生型。医院对例进展期GIST患者的基因突变状态进行了分析，结果显示，13.9％的GIST不存在c-kit和PDGFRA基因热点区域的突变[6]。上海交通大医院对例原发GIST进行了基因检测分析，结果有32例GIST(10.1%）显示为野生型。可见，无论国内还是国外数据，野生型GIST均占全部GIST的一成以上，绝非罕见病例，需要临床医师加以重视。

Carney三联征、Carney-Stratakis综合征和神经纤维瘤病Ⅰ型（NF1）是3个已知的GIST相关综合征。这3种综合征都与野生型GIST密不可分。

Carney三联征由Carney于年提出，其特征为合并存在胃平滑肌肉瘤（当时并未正确认识GIST）、功能性的副神经节瘤以及肺软骨瘤[7]。后续的研究发现，Carney三联征中的GIST均无c-kit基因或PDGFRA基因的突变[8]。与突变型GIST相比，Carney三联征的GIST具有独特的临床特征：（1）好发于女性患者；（2）青少年起病；（3）形态学以上皮样细胞为主；（4）多病灶；（5）高淋巴结转移率；（6）其他肿瘤的序列发生；（7）难以预测的生物学行为[9]。

Carney-Stratakis综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，表现为多发性胃GIST和多中心副神经节瘤。该综合征中的GIST临床特征与Carney三联征相似[9]。

NF1也是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为多发性皮肤结节、多发性皮肤色素斑以及多发性虹膜棕黄色圆形小结。部分NF1可合并GIST。一项入组了15例NF1相关GIST的研究显示，这部分GIST绝大多数（94%）呈CD阳性，且其中12例为c-kit和PDGFRA野生型[10]。与之相似，在另一项研究中，28例NF1相关GIST均为CD阳性，在接受c-kit和PDGFRA基因突变检测的25例GIST中，22例（88%）为野生型[11]。NF1相关GIST的特征为：（1）主要发生于小肠；（2）可为多病灶GIST；（3）缺乏c-kit基因或PDGFRA基因突变；（4）肿瘤直径多较小；（5）病程发展缓慢[12]。

部分野生型GIST也可呈单独起病，可称为散发性野生型GIST，这类GIST的临床特征类似于存在c-kit基因或PDGFRA基因突变的GIST。

目前，对于野生型GIST的生物学行为预测仍有一定困难。Kim等[13]的研究发现，存在c-kit基因突变的GIST患者5年无复发生存率显著低于c-kit基因野生型的GIST。Dematteo等[14]的研究发现，c-kit第11外显子点突变和插入突变的GIST预后佳，野生型GIST次之，存在W-K缺失突变的GIST最差。也有研究发现，c-kit基因或PDGFRA基因突变型与野生型患者的5年无病生存率差异无统计学意义[15]。笔者曾经对本单位收治的GIST患者进行基因突变检测及生存分析，结果发现，纳入生存分析的12例c-kit和PDGFRA野生型的GIST患者中，有5例术后发生了复发转移，5年无病生存率（56.1%）低于缺失突变（68.4%）、点突变（98.4%）和插入突变（85.3%）患者（P=0.）。需要指出的是，目前所有见诸报道的野生型GIST预后分析都是基于相对较小的样本数，且没有对其中可能存在的亚型（如是否NF1相关野生型GIST）进行细分。因此，野生型GIST的真实生物学特性尚有待更大样本量、更合理设计的研究来揭露。

不同于c-kit和PDGFRA突变型GIST，野生型GIST在肿瘤发生上必然存在其他的替代机制。虽然迄今为止，野生型GIST的发病机制尚不十分明确，但是近年来这方面的研究正不断取得新的进展。事实上，野生型GIST绝非单一的GIST种类，而是一个由多个亚群构成的家族，其中不同亚群不仅生物学特性迥异，其始动的基因分子事件也可能不尽相同。

近来，琥珀酸脱氢酶复合物Ⅱ（succinatedehydrogenase

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