专题笔谈胃肠间质瘤术前靶向药物治疗与手术

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胃肠间质瘤术前靶向药物治疗与

手术时机选择

李子禹，李双喜，季加孚

中国实用外科杂志,,38(5):-

摘要

随着发病机制及药物研究的进展，小分子酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼）的出现改变了传统的以手术切除为主的胃肠间质瘤（GIST）治疗模式。对于局部进展期或晚期GIST，术前治疗的应用可能提高手术切除率，保存器官功能，降低复发率，甚至带来生存获益。然而GIST的术前治疗仍缺乏大样本的前瞻随机研究数据。各研究在病人入排标准、药物剂量、时间、评效及辅助治疗方面差异较大。关于GIST术前治疗的持续时间及手术时机仍存在广泛争议。

作者单位：医院暨北京市肿瘤防治研究所胃肠肿瘤中心恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京

通信作者：李子禹，E-mail：ziyu_li

hsc.pku.edu.cn

随着胃肠间质瘤（gastrointestinalstromaltumors，GIST）分子生物学研究的进展，其治疗模式取得了突破性进展。其中最为重要的就是发现了小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，其可以通过阻断酪氨酸激酶抑制GIST细胞增长，促进凋亡。对于局部晚期和复发转移性GIST使用伊马替尼进行术前靶向药物治疗（以下简称术前治疗）已达成广泛共识［1］。术前治疗的优势包括：（1）减小肿瘤体积，降低临床分期。（2）缩小手术范围，避免不必要的联合脏器切除，降低手术风险，同时增加根治性切除机会。（3）对于特殊部位的肿瘤，可以保护重要器官的结构和功能。（4）对于瘤体巨大，术中破裂出血风险较大者，可以减少医源性播散的可能性。　　

本文结合循证医学、专业指南对GIST术前治疗存在的诸多争议及难点进行探讨。

1术前治疗的概念

应用于手术前的治疗均可称术前治疗，长期以来使用的相关多种称谓，包括新辅助治疗、诱导治疗、起始治疗等概念存在一定的混淆。术前治疗的概念以治疗的时序性为判断标准，其定义最为明确，涵盖面最广。因此，在美国国家综合癌症网络（NCCN）软组织肉瘤治疗指南、欧洲临床肿瘤学会（ESMO）间质瘤治疗指南及中国GIST诊断治疗专家共识中均不再使用“新辅助治疗”这一名词，而改为术前治疗。近年来，随着新型药物研究的进展，晚期肿瘤应用术前治疗的情况越来越多，部分病人通过有效的药物治疗可以获得再次手术的机会，由此提出“转化治疗”的概念，实际上也属于术前治疗的范畴。因此可以看出术前治疗的涵义极为广泛，临床意义也并不相同，在实施过程中需要考虑的临床因素存在较大差异。

例如初始可切除的局部进展期GIST，选择术前治疗通常是为了保护重要器官功能，保证术前治疗的有效性极为重要。因此，应强调术前活检及基因突变检测以便药物选择与合理应用等。对于初始不可切除或临界可切除的GIST，术前治疗的意义在于提高手术切除率，因此，应强调术前治疗的定期监测、疗效判断、手术时机选择等。对于晚期GIST，术前治疗的意义在于提高转化率，此类病人往往需要较长时间的术前治疗，需注重定期监测、复发或进展病灶的再次活检、继发突变的及时监测，手术切除范围的判断等。因此，在解读GIST术前治疗时尤其需要注意临床意义的不同。

2术前治疗的适应证

在NCCN［2］及ESMO［3］治疗指南中，术前治疗的适应证描述为：术前评估无法达到R0切除的病人；虽可完整切除肿瘤但手术风险较大，或须联合脏器切除的病人。而在《中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（年版）》［4］中，术前治疗的适应证规定得更为具体，包括：（1）术前估计难以达到R0切除。（2）肿瘤体积巨大（直径＞10cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散。（3）特殊部位的肿瘤（如食管胃结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要器官的功能。（4）虽然肿瘤可以切除，但是估计手术风险较大，术后复发率、病死率较高。（5）估计需要进实施多脏器联合切除手术。各指南中关于GIST术前治疗的适应证描述反映了临床意义的不同点。

3局部进展期GIST的术前治疗

目前的临床应用中，伊马替尼mg/d被证实有良好的疗效、耐受性及安全性。因此，治疗指南中推荐的伊马替尼术前治疗起始剂量为mg/d，而对于KIT基因外显子9突变的病人建议伊马替尼加量至mg/d。

伊马替尼在胃肠道GIST术前治疗的临床研究多以回顾性分析为主。例如文献［5-6］报道的两项回顾性研究显示其术前治疗有效率、R0切除率分别为79.3%、94.7%及72.4%、84.0%。医院的研究显示，对于肿瘤体积较大的原发GIST，经过1～15个月（平均7.7个月）术前治疗，客观有效率高达93.3%，R0切除率达到86.7%，3年无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）可达55%，显示了术前应用伊马替尼的良好“降期”效果［7］。

RTOG/ACRIN试验［8-9］是首项关于GIST术前治疗的前瞻性研究，该Ⅱ期试验入组病人为中高危及复发GIST，使用伊马替尼（mg/d）进行8～12周术前治疗后行手术切除，之后再行2年辅助治疗。结果术前治疗后有7%的病人部分缓解（partialresponse，PR）及83%疾病稳定（stabledisease，SD），R0切除率可达77%，2年PFS为83%。而其长期随访结果显示5年总存活率为77%，显示伊马替尼术前治疗良好的耐受性及安全性。

在BFR14研究［10］的亚组分析中，GIST病人经过3.4～12.0个月（中位时间7.3个月）的术前治疗（mg/d）后，PR率达60%，SD率达28%。虽然手术切除率仅为36%（9/25），R0切除率为20%

（5/25），可手术切除的病人PFS及总生存期（overallsurvival，OS）较非手术组明显获益，该项研究肯定了“术前治疗+手术+辅助治疗”的治疗模式。

APOLLON（NCT）［11］是另一项值得期待的前瞻性Ⅱ期试验，其入组标准为潜在可切除的中高危GIST病人，在前期的试验数据中显示经平均9.4个月术前治疗后，取得了83%的R0切除率。遗憾的是该研究结果尚未正式发表，仅在年美国临床肿瘤学会上做了壁报展示。这项研究的另一独特之处在于未将术后伊马替尼辅助治疗纳入研究方案中。目前该研究显示的平均疾病进展时间为64.2个月（5.35年），平均生存期为74.9个月（6.24年）。考虑到该研究的设计未加入伊马替尼辅助治疗，其结果令人惊喜。另外，该研究也展示出术前治疗对手术的有利影响。其中14例初始不可切除的病人，13例获得了切除机会；15例初始需要联合多脏器切除的病人，9例最终只进行了病灶器官的切除而免于多脏器的联合切除。

总体而言，GIST的术前治疗仍缺乏大样本的前瞻随机试验数据。各试验在病人入排标准、药物剂量、时间、评效及辅助治疗方面差异较大。目前的研究显示：对于可切除的GIST病人，术前治疗可使肿瘤缩小，降低手术风险，缩小手术范围；对于不可切除的GIST病人，术前治疗可提高手术切除率。

4晚期GIST的转化治疗

随着晚期实体肿瘤转化治疗观念的兴起，晚期GIST使用伊马替尼进行转化治疗的临床应用逐步得到认可。前述的RTOG/ACRIN研究即纳入了22例复发或转移病例，因此，可认为是一项新辅助或转化治疗研究。但是其他的转化研究受限于回顾性研究的原因，证据级别较低。即便如此，结果也具有一定的临床价值。EORTC-STBSG协作研究是目前最大型的回顾性研究，入组例转移性GIST病人，其中84%的病人术前应用了伊马替尼治疗。研究显示例行转移灶完整切除（R0+R1）的病人中位OS达到8.7年，明显优于R2切除组的5.3年［12］。因此，该研究认为术前伊马替尼治疗+转移灶完整切除（R0+R1）是晚期GIST病人生存获益的关键。多数小样本的回顾性研究结论与之相仿。

Du等［13］的一项针对复发/转移GIST的Ⅲ期多中心随机对照研究纳入了41例病人，将经过3～12个月转化治疗后外科评价为可切除的病人进行随机分组：A组行最大化减瘤手术+辅助治疗，B组行单药辅助治疗，研究结果显示A组病人的中位OS优于B组。该研究提示对于晚期GIST“术前治疗+最大化减瘤手术+辅助治疗”的模式也是值得借鉴的。

5其他药物的术前治疗

随着GIST发病机制及药物研究的进展，诸多新药尝试用于GIST的治疗。尤其是伊马替尼的成功应用带动了酪氨酸激酶抑制剂、PDGFRA抑制剂、多靶点抑制剂在此领域的研究。目前已上市或进入临床研究阶段的药物包括舒尼替尼、达沙替尼、尼洛替尼、索拉菲尼、帕纳替尼等，同时也有尝试使用血管生成抑制药物进行GIST治疗的报道。然而除伊马替尼以外，其他药物的术前应用较少。其中来自我国台湾地区的一篇针对伊马替尼治疗失败的转移性GIST进行舒尼替尼术前转化治疗的报道中入组了69例病人，26例进行了舒尼替尼转化治疗及减瘤手术，中位治疗时间为6.2个月，减瘤手术的术后并发症发生率为15.3%。与43例非手术病例比较，手术组病人OS、PFS均获得延长［14］。该研究提示对于一线治疗失败或特殊突变类型的GIST，使用其他靶向药物进行术前治疗是可行的。

6GIST术前治疗时间及手术时机选择

目前关于GIST术前治疗的持续时间及手术时机仍存在广泛争议。皆因GIST基因突变类型多样，对伊马替尼敏感性差异很大，且在治疗过程中可能发生继发突变。因此，各指南均指出术前治疗的持续时间应以达到药物治疗最大反应为标准。盲目延长伊马替尼术前治疗时间极有可能导致耐药，进而错失最佳的手术时机。Bednarski等［15］的一项回顾性研究入组了93例术前治疗的病人，其中41例为局部进展期，中位术前治疗时间为（3～）d，研究显示术前治疗时间＞d与复发率增高相关。因此，对于初始可切除的局部进展期GIST，术前治疗时间以12个月内为宜。

手术时机的另一个判断标准是术前治疗达到药物最大反应时点，判断方法多采用CT/MRI扫描，如果连续增强CT或MRI扫描提示肿瘤无缓解，即认为达到最大反应时间，通常为6～12个月，此时如有手术机会应尽早进行手术切除。各指南中关于术前治疗时长的推荐也存在差异。NCCN指南［2］中推荐“＞6个月或最大反应时”；ESMO指南［5］中推荐“6～12个月或最大反应时”。中国专家共识的推荐则由年版［4］的“6个月适宜”转变为年版［16］的“6～12个月”。

另外一个重要的问题是术前治疗的病人如何决定术后辅助治疗时间，目前涉及此类问题的研究极为有限。上述提到的RTOG/ACRIN研究在随访中观察到24例（45.3%）复发，其中有70.8%的病人复发时间在服药2年后，且50.0%的复发病例在伊马替尼停药后出现。提示伊马替尼的总体治疗时间（术前+术后）应延长至2年以上，且在治疗期间不可任意中断治疗。另值得注意的是，该研究中伊马替尼的给药剂量是mg/d。

7GIST术前治疗的疗效评估

GIST术前治疗评估的意义重大，其不仅决定手术治疗的时机，也客观反映了药物术前治疗的总体疗效，为辅助治疗提供参考。术前治疗评效主要以增强CT/MRI为检查手段，评效标准包括RECIST、WHO、SWOG、Choi等。目前GIST术前治疗评效存在的问题包括准确性、敏感性、时效性及卫生经济学等方面。已有研究显示通常应用于实体肿瘤评效的RECIST标准并不适合GIST病人。针对GIST评效提出的Choi标准，将CT值的变化引入评效指标，准确性及敏感性得到提高［17］，并被NCCN指南及中国专家共识推荐。但是Choi标准仍未能解决早期评效的问题，研究显示肿瘤对伊马替尼治疗的反应时间差别很大，CT显示疗效的中位时间长达12周，而正电子发射型计算机断层显像（PET-CT）虽可将评效时间缩短至2～4周，但昂贵的价格阻碍了其推广。MRI扫描则提供了另一种选择，医院的研究显示使用MRI对GIST进行肿瘤表观扩散系数（ADC）的测算可对术前治疗病人进行早期评效，其中1周后治疗反应优组与反应差组的ADC值差别最大，部分GIST病人在应用伊马替尼24h后即能够从MRI检查中判定出疗效，及时准确的疗效判断对于病人的意义重大［18］。

总之，术前治疗已被认可为GIST临床治疗的标准模式之一。对于起始评估为无法/临界切除或需联合脏器切除方可能获得根治的病人，特别是一些特殊部位的肿瘤，术前治疗的应用无可争议；对于起始评估为可切除的中高危病人，术前治疗的价值尚需临床研究进一步证实。而对于转移性GIST病人行术前转化治疗的手段也在积极探索中。

（参考文献略）

（-02-06收稿）

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