胃肠间质瘤伊马替尼辅助治疗新进展

在靶向药物出现之前，胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumors，GIST)对放疗和化疗均不敏感，主要依赖手术治疗，术后85%的患者最终出现复发、转移，5年生存率约50%～65%。近年研究发现，GIST的发病可能与酪氨酸激酶及其细胞信号转导直接相关，并且绝大多数GIST系c-kit原癌基因突变所致的KIT酪氨酸激酶持续活化最终导致细胞增殖失控所形成的。靶向酪氨酸激酶分子药物——甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate，IM)的问世不仅显著延长了晚期GIST患者的生存期，并且在降低肿瘤术后的复发、转移方面也逐渐展示出其独有的优势。现就其在GIST辅助治疗方面的进展进行综述。

1GIST治疗回顾

完整手术切除一直被认为是GIST取得治愈可能的最佳治疗方法。然而，在靶向药物出现之前，GIST总体远期疗效较差，即使施行完全切除手术，5年总体生存率亦仅50%～65%，术后85%患者最终出现复发、转移，尤以中高危患者最常见，R0术后5年RFS甚至低至20%～40%;并且，15%～50%GIST患者在确诊时已发生转移。既往回顾性研究发现，转移或不能手术的GIST患者，中位生存期仅有10～20个月，5年生存率＜35%。

分子生物学研究发现，GIST可能起源于胃肠道组织的间质干细胞Cajal细胞(intestinalcellofCajal，ICC)，而原癌基因KIT及PDGFRα突变产生的酪氨酸激酶信号转导通路的激活可能是其发病的重要分子机制。这一重要发现催生了GIST靶向治疗时代的到来。

伊马替尼最早是针对慢性粒细胞白血病(chronicmyeloidleukemia，CML)的分子特征性突变-BCR/ABL设计的药物，用以抑制酪氨酸激酶活性。年，Joensuu等首次尝试伊马替尼治疗1例晚期GIST患者，取得了奇迹般的疗效。随后，国际上多个针对转移或不可切除晚期的GIST进行伊马替尼治疗的临床试验相继开展。其中以Demetri等领衔的随机、多中心II期临床研究(B试验)最引人瞩目:在例进展期GIST中，随机接受或mg·d－1的伊马替尼治疗。其中例可评价，发现伊马替尼在晚期GIST的客观反应率可达67%，临床获益率83%，中位生存期57个月。治疗期间仅有轻至中度的不良反应，如水肿、腹泻、乏力，且均可以被耐受。III度以上的不良反应仅占21.1%，包括水肿、恶心、皮疹、消化道出血、粒细胞减少及转氨酶升高。类似的发现同样见于其他伊马替尼III期临床试验，如EORTC试验、BFR14试验以及S试验。为此，伊马替尼迅速被国际上多个GIST治疗指南或专家共识推荐用于晚期GIST的一线药物治疗。

2有关伊马替尼辅助治疗GIST的临床试验回顾

尽管，晚期GIST患者的生存期在伊马替尼治疗后得到显著延长，但如何改善GIST术后，特别是中高危患者的无复发生存期(recurrence-freesurvival，RFS)一直是专家们

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