复发转移胃肠间质瘤的治疗对策

本文原载于《中华胃肠外科杂志》年第4期

胃肠间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）是一组起源于胃肠道cajal间质细胞的肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）伊马替尼的问世，彻底改变了GIST的治疗模式。NCCN、ESMO和中国胃肠间质瘤专家共识均规定，中高危GIST术后应该采取辅助靶向治疗1~3年。事实上，随着新的临床证据的发表，对于高复发危险病例的最佳术后辅助治疗时间尚未确定。另外，随着Z的基因检测与预后关系研究文献的发表，学者更倾向于使用基因检测方法为完整切除术后GIST患者制定个体化辅助治疗方案：外显子9突变的病例在辅助治疗中需要更高的剂量才能获益；外显子11突变病例使用辅助治疗可以明显减低复发或转移风险。随着伊马替尼临床应用的时间超过10年，复发转移病例在逐渐增加，对于这组患者如何制定合理的诊疗策略，使患者获得更及时与合理的治疗，改善患者生活质量并延长生存期，是临床亟待解决的问题。

一、无法手术切除的复发转移GIST的靶向治疗

1．伊马替尼一线治疗：

年一项开放多中心Ⅱ期临床研究（B实验）首次证明了伊马替尼mg/d的标准治疗剂量，可以使GIST疾病控制率达到83.7%[1]；中位生存率达到57个月，9年生存率为35%[2]。法国肉瘤组一项随机对照Ⅲ期临床研究（BFR14实验）结果证明，转移性GIST患者接受伊马替尼治疗时，与中断治疗组比较，持续用药可以获得更长的中位无进展生存时间（P0.05）[3]。

一般认为，对于转移复发的GIST病例，如果既往未接受TKI治疗，应该首选伊马替尼mg/d治疗；对于既往已经接受TKI治疗的患者，首先建议做基因检测，明确突变类型，对于外显子9突变的患者，建议给予伊马替尼mg/d治疗。欧洲的EU-AUS研究纳入例不能手术或转移的GIST患者，随机分成伊马替尼mg/d和mg/d组，结果显示，外显子9突变者接受mg/d治疗剂量后，能够获得更长的无进展生存期和高的总生存率。医院的资料及我们的临床实践，国人很难耐受mg/d的剂量强度，一般建议采用mg/d的加药剂量[4]。

2．舒尼替尼二线治疗：

年，Demetri等[5,6]报道了舒尼替尼二线治疗伊马替尼失败的GIST国际多中心随机对照研究结果：舒尼替尼治疗组对比安慰剂组显著改善了患者的中位进展时间（27.3周和6.4周）；治疗组患者的总体生存时间也优于对照组（73.9周和35.7周）。国内最新单中心研究显示，45例伊马替尼耐药后接受舒尼替尼治疗的患者，治疗3个月后，完全缓解率、部分缓解率及疾病稳定率分别为15.6%、8.9％和46.7%；多因素分析表明，外显子9突变和野生型患者无进展生存率和总生存率优于外显子11突变者（P0.05）[7]。国内另一组48例伊马替尼耐药者接受舒尼替尼治疗的研究，分析了50mg/d服药4周，停2周及37.5mg/d连续口服两种服药方法的疗效，结果显示，外显子9突变患者的疗效优于外显子11突变者，舒尼替尼37.5mg/d连续口服方案安全可靠[8]。

二、手术治疗在复发转移GIST中的地位

近年来，靶向治疗取代手术成为晚期GIST的主要治疗手段。然而，靶向治疗的完全缓解率仍不尽如人意，且部分患者可能出现原发或继发性耐药，有必要重新评估手术在晚期GIST治疗中的地位。荟萃分析显示，对于晚期GIST靶向治疗后出现病情进展（PD）者进行手术切除仍可延长生存期。复发或转移性GIST患者术前应用TKI可明显缩小肿瘤体积，与治疗的疗效和手术切除率呈正相关，对有效者宜早期手术干预，一旦出现PD则很难完整切除。而晚期GIST患者手术后接受TKI治疗呈现病情稳定（SD）者，远期生存较好。An等[9]回顾分析了例进展期GIST病例，其中35例采取了减瘤术（切除病灶大于或等于75%），随访结果显示，应用伊马替尼前的减瘤术并不能善患者的预后。因此，伊马替尼仍应该作为局部进展期GIST的一线治疗。

RTOGS研究显示，接受伊马替尼新辅助治疗的GIST患者其术后并发症发生率低于10%；中位随访5.1年，伊马替尼治疗获得SD或部分缓解（PR）的GIST患者，再手术加伊马替尼辅助治疗后，中位无进展生存（PFS）期约为3年，总生存（OS）期超过5年[10]。COMVIA研究则显示，对复发转移性GIST患者，手术加术后伊马替尼治疗的无复发生存时间较单纯伊马替尼治疗显著延长，提示靶向治疗联合手术其疗效优于单纯靶向治疗者。

肝转移是复发转移GIST最常见的类型，对于无法进行TKI治疗（经济原因或过敏等）的病例，尽管目前没有直接的对照研究证实手术治疗GIST肝转移效果比非手术好，但是参照以往对胃肠肉瘤的研究，手术治疗明显优于非手术治疗。研究表明，手术切除包括GIST在内的肉瘤肝转移是最佳的治疗手段，而射频治疗的局部复发率和肝内转移率均高于手术切除者[11]。对于无手术机会的GIST肝转移，SloanKettering近20年的数据表明，广泛应用TKI前只有26％的GIST患者其肝转移可以手术切除[12]。EORTCⅢ期临床研究结果显示，例转移性GIST接受伊马替尼治疗后，完全缓解、部分缓解和疾病稳定率分别为5.8%、50.7％和32.4%[13]。

三、手术联合靶向治疗

对于复发转移GIST，靶向治疗始终是治疗的首选和基础，并应该持续服用。手术治疗仅作为辅助治疗的角色。BFR14研究的亚组分析表明，局部晚期GIST接受术前伊马替尼治疗后，36％的病例接受了手术治疗，但是与未手术的患者比较，OS和PFS没有显著差异[14]。国内单中心回顾分析表明，对于可手术切除的局部晚期GIST患者，术前应用伊马替尼可以使疾病控制率达到93.3%，R0切除率达到86.7%，5年总生存率为83%。可以成为原发高危可切除GIST具有潜在优势的治疗模式[15]。选择全身状况好、TKI治疗疾病控制满意或仅为局部进展的病例进行手术干预，是安全可靠的。手术原则是尽可能达到R0或R1。根据本中心经验，服用伊马替尼患者术前停药1周，服用舒尼替尼患者应该停药2周，以保障手术安全，减少术中出血和术后吻合口瘘的风险。TKI联合手术切除是目前复发转移GIS的最佳治疗模式，可以提高患者的生存率。复发转移GIST病例很难达到R0或R1切除，原则上，所有病例术后均应该继续服药。何时开始服药没有明确规定，欧美医生建议尽早开始服药，国内专家一般建议术后2~4周开始服药。

四、伊马替尼或舒尼替尼耐药病例的靶向治疗

最新一项对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败、无法手术切除的转移复发GIST患者的随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，将病例随机分成再次接受伊马替尼mg/d组41例，接受安慰剂组40例，中位随访时间5.2个月；结果接受伊马替尼治疗患者的中位PFS时间1.8个月，而安慰剂组仅为0.9个月（P＝0.）；安慰剂组的37例患者交叉到伊马替尼组。伊马替尼治疗组患者最常见的3级不良反应是贫血（29％比8%）[16]。作者认为，虽然复发转移GIST患者已经对标准络氨酸激酶抑制剂产生耐药，但是病灶内仍然存在对络氨酸抑制剂敏感的克隆，因此建议对这组患者，继续使用伊马替尼可能延缓疾病进展速度[16]。

一项国际多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（GRID）对伊马替尼及舒尼替尼治疗失败的转移复发GIST患者分成接受多激酶抑制剂（regorafenib组）（例）和接受安慰剂组（66例）；结果，治疗组患者的中位PFS为4.8个月，对照组仅为0.9个月（P0.）；85例接受安慰剂治疗进展的患者交叉到regorafenib组；治疗组最常见的3级不良反应是高血压（23%）、手足皮肤反应（20%）和腹泻（5%）[17]。最新发表的多中心Ⅱ期临床研究，25例伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的GIST患者接受帕唑帕尼（pazopanib)mg/d口服，48％的患者达到SD，中位PFS时间为1.9个月，中位总生存期为10.7个月；患者总的耐受性良好，无预期不良反应[18]。

综上所述，复发转移GIST病例应该首选靶向治疗，既往接受过TKI治疗的病例，应该做基因检测明确突变类型。外显子9突变者应该接受高剂量伊马替尼治疗，明确伊马替尼耐药者应该接受舒尼替尼治疗。手术干预应该只能起到辅助治疗的作用，对于靶向治疗疾病控制满意或仅为局部进展的病例可以考虑手术，手术原则是尽量达到R0或R1切除。TKI联合手术切除可能是复发转移GIST的最佳治疗模式。Regorafenib和pazopanib对标准治疗失败的GIST患者仍可取得显著疗效。

参考文献（略）

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