胃肠间质瘤的靶向治疗

胃肠道间质瘤（GIST）是软组织肉瘤（STS）的一个亚组，过去曾预后较差。然而，在过去的十年中，随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的引入，GIST的治疗发生了根本性的变化。用于治疗GIST的靶向治疗模式也可以用作治疗其他癌症。以下着重介绍引入TKI的历史及其如何改变GIST的治疗方法。

TKI通过在酶的三磷酸腺苷（ATP）结合位点竞争性抑制来抑制BCR-ABL酪氨酸激酶（TK）的活性，使得参与BCR-ABL信号转导的蛋白质的酪氨酸磷酸化被抑制。

蛋白酪氨酸激酶作为癌症的治疗靶标

人类有种蛋白激酶，可分为2大类：丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶（TK）。TK磷酸化蛋白质中的酪氨酸；他们将磷酸基团从ATP转移到酪氨酸，由此影响细胞中的信号转导。因此，TK在调节细胞的生长、分化和凋亡中起着重要的作用。总共已知90个TK基因，其中58个代表受体TK（RTK），而32个代表细胞质TK。由于RTK在人体中无处不在，并且在细胞调节中具有重要作用，因此抑制它们通常是不合理的。

但是，在慢性粒细胞性白血病（CML）中存在RTK的遗传异常，例如BCR-ABL。因此，抑制这些异常形式可能是治疗癌症的良好靶标。

TKBCR-ABL具有致癌活性，临床前研究表明，仅BCR-ABL即可引起CML。BCR-ABL是一种融合蛋白，是由于经常在CML中出现的费城（Ph）染色体而产生的。如前所述，它具有染色体9和22的长臂相互易位。TKI能够通过竞争性抑制ATP结合位点有效抑制BCR-ABL的活性。

除了抑制BCR-ABL，TKI还可以抑制其他TK，例如KIT和血小板源性生长因子受体（PDGFR）-α/β，这一点已经在体外和动物模型得到验证。原癌基因c-kit编码KIT，一种具有TK活性的生长因子，其配体是干细胞因子（SCF）。GIST细胞也表达KIT。在GIST的c-kit中检测到功能获得性突变，导致KIT的组成型激活独立于SCF。在大多数GIST中（超过90％）可以发现功能获得性突变，并且显然对这些肿瘤的发展有重要作用。

小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的纳米制剂可增强靶向癌症治疗

恶性肿瘤的基础是由于基因表达异常引起的细胞信号转导通路功能异常，从而导致细胞生长或增殖失控。因此，这些与肿瘤发生、发展、侵袭、转移和凋亡相关的分子和基因是新一代抗癌药物开发的目标。

通常，蛋白质酪氨酸激酶（PTK）是一类酶，可催化许多重要蛋白质中酪氨酸残基的磷酸化。作为细胞信号传导途径的介体，PTK参与一系列细胞功能，导致细胞增殖、代谢、分化、迁移并最终导致细胞凋亡。然而，由突变、过度表达和自分泌-旁分泌刺激引起的酪氨酸激酶活性异常已被证明是导致各种癌症以及其他疾病的主要原因。PTK失调与肿瘤学高度相关，尤其是在慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和肾细胞癌中。因此，PTK成为癌症治疗的诱人靶标，并且可以抑制PTK激酶活性的化合物是治疗肿瘤的潜在疗法。

酪氨酸激酶家族的蛋白质由两种主要的激酶组成，受体酪氨酸激酶（RTK）和非受体酪氨酸激酶（nRTK）。通常，RTK是众所周知的细胞表面受体，被认为是关键细胞过程的关键调节剂，其中许多例如表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）已成为癌症治疗中的预期目标。

(酪氨酸激酶抑制剂与靶标结合的方案以及通过抑制作用于周期进程的EGFR信号通路的抗癌机制。)

此外，RTK不仅是具有细胞外结构域的跨膜受体，还是具有酪氨酸激酶活性的细胞内酶。临床癌症研究表明，这些受体及其配体与各种癌症密切相关，酪氨酸磷酸化信号转导过多可能是由于相关生长因子的过度表达所致。nRTK是无胞外域的细胞质酶，包括Abelson鼠白血病（ABL）家族、SRC激酶家族、粘着斑激酶（FAK）家族、Janus激酶（JAK）家族等。nRTK催化结构域的结构是具有特定ATP结合位点的酪氨酸残基，可通过磷酸化激活。激活的nRTK通过激活下游信号传导并随后诱导肿瘤组织的增殖和抑制细胞凋亡，在肿瘤的发生和生长过程中至关重要。

因此，在恶性肿瘤细胞中高度活化的PTK，但在正常细胞中的活性和表达却很低，使得PTK可以作为重要靶点，并成为潜在抗癌策略中广泛

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