多发性硬化的治疗原则

多发性硬化为缓慢进行性疾病，其治疗为长期过程，由于尚无治愈方法，故提倡早期治疗：急性期治疗以减轻症状、尽快改善残疾程度为主；缓解期治疗即疾病修正治疗（DMT），以降低复发率、减少脑组织和脊髓病灶数目、延缓疾病进程，以及提高患者生活质量为主。

1.急性期治疗有神经功能缺损客观证据的症状需早期及时治疗，如视力下降、运动障碍、小脑和脑干症状，仅出现轻微感觉症状者一般无需治疗，休息后可缓解。首选静脉注射甲泼尼龙（IVMP）：剂量为1g静脉滴注（1次/d），每3日剂量减半直至停药，减至64mg时改为口服，其中病情轻微患者可以1g静脉滴注［1次/d，×（3～7）d］；活动期患者每月冲击治疗1次，剂量1g静脉滴注（1次/d，×3d），2年后改为每6个月冲击治疗1次。短期激素冲击治疗可缩短急性期神经功能损害之恢复时间，但长期疗效尚不十分确定，规律的激素冲击治疗或许可以改善复发-缓解型多发性硬化患者长期预后（C级推荐证据）。如果激素治疗效果不满意或不能耐受其不良反应，可以大剂量静脉注射免疫球蛋白［IVIg，0.40g/（kg·d）×5d］和（或）血浆置换疗法。

2.缓解期治疗迄今,美国食品与药品管理局（FDA）已批准10种用于多发性硬化的疾病修正药物（DMDs）。其中一线药物5种，包括3种IFN-β：IFN-β1a［Avonex、利比（rebif）］和IFN?β1b（倍泰龙）；醋酸格列默（GA）；芬戈莫德（FTY-）。二线药物5种，包括那他珠单抗（natalizumab）、米托蒽醌（mitoxantrone）、特立氟胺（terifunomide）、富马酸二甲酯（DMF）和克拉屈滨（cladribine）。上述药物均能有效减少复发和残疾进展，提高患者生活质量，因此对复发缓解型多发性硬化行免疫调节治疗是十分必要的。目前国内尚无国产原发研制的疾病修正药物上市，国家食品药品监督管理总局（CFDA）先后批准引进了IFN-β1a（利比）和IFN-β1b(倍泰龙），更多的疾病修正药物不久将应用于国内临床。（1）IFN-β：为较早用于治疗多发性硬化并已积累较多临床经验的疾病修正药物，其治疗多发性硬化的药理学机制尚不十分明确，一般认为与以下作用有关：下调主要组织相容性复合物Ⅱ（MHCⅡ）类分子的表达，减少中枢神经系统抗原提呈反应；降低基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌，保护血-脑屏障结构完整性；抑制T细胞增殖和单核细胞活动性，从而抑制促炎性因子的产生。其药物不良反应包括流感样症状、注射部位红肿热痛、少数患者肝酶谱升高或骨髓抑制等，多为可逆性。①IFN-β1b（倍泰龙）。是最早用于多发性硬化临床试验的IFN-β，适应证为复发-缓解型、原发进展型多发性硬化和临床孤立综合征，是目前美国食品与药品管理局批准适应证较多的疾病修正药物，剂量为0.25mg皮下注射（1次/d）。Ⅲ期临床试验显示，治疗2年后复发率可下降28%、残疾进展率减少29%。②IFN-β1a（Avonex）。适用于复发?缓解型多发性硬化和临床孤立综合征。其剂量为30mg肌肉注射（1次/周）；治疗2年后复发率可以下降32%、残疾进展率可减少37%。③IFN-β1a（利比）。其适应证为复发-缓解型多发性硬化。推荐剂量为22或44ug皮下注射（3次/周）；治疗2年后复发率和残疾进展率均下降30%。上述3种IFN-β对多发性硬化患者复发、残疾进展和MRI病灶活动的影响较为相似，药物不良反应发生率无明显不同，临床应用各具优缺点，均可作为复发-缓解型多发性硬化的一线疾病修正药物.（2）醋酸格列默：亦称考帕松（copaxone），为模拟髓鞘碱性蛋白化学成分的一线药物，可竞争性抑制髓鞘碱性蛋白等抗原与抗原呈递细胞（APC）结合，使T细胞从Th1向Th2转变，促进抗炎性因子的产生。经美国食品与药品管理局批准的适应证为临床孤立综合征和复发-缓解型多发性硬化；剂量为20mg皮下注射（1次/d）。Ⅲ期临床试验显示，治疗2年后复发率下降29%、残疾进展率减少12%，并可有效减少T1WI低信号病灶即“黑洞”；药物不良反应轻微，主要为注射部位红肿热痛、红疹、肌肉和关节疼痛等。（3）芬戈莫德：为1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，可促使淋巴细胞回迁至淋巴结，远离中枢神经系统；防止淋巴细胞从淋巴结中溢出，促进修复。美国食品与药品管理局批准用于复发-缓解型多发性硬化；剂量为0.50mg口服（1次/d）。Ⅲ期临床试验显示，治疗2年后复发率下降54%、残疾进展率减少30%；主要药物不良反应包括心血管病风险、血压升高、感染、黄斑水肿、肿瘤风险、肝酶谱水平升高等。（4）米托蒽醌：为蒽环类抗肿瘤药，具有免疫抑制作用，可降低CD4+T细胞移行、减少淋巴细胞增殖和炎性因子分泌。为美国食品与药品管理局批准用于治疗难治性复发?缓解型和原发进展型多发性硬化的二线药物；剂量为12mg/m2静脉滴注（1次/3个月）。Ⅲ期临床试验显示，治疗2年后复发率下降68%、残疾进展率减少64%；主要药物不良反应为心悸、室性期前收缩、充血性心力衰竭、骨髓抑制、白血病风险等。（5）那他珠单抗：为针对整合素α4亚单位的单克隆抗体，在炎性细胞黏附至血管内膜向内迁移过程中发挥重要作用，进而阻止炎症反应，为二线药物，适用于难治性复发-缓解型多发性硬化；剂量为mg静脉滴注（1次/4周）。Ⅲ期临床试验结果显示，治疗2年后复发率下降68%、残疾进展率减少42%，疗效明显优于前文所述的3种IFN-β。其主要药物不良反应为进行性多灶性白质脑病，该药曾一度因不良反应严重而被停用，后因其卓越的临床疗效经再次评估后恢复上市，但须严密观察。（6）特立氟胺：为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，可减少DNA合成，抑制T细胞和B细胞增殖并产生细胞因子，抑制细胞间黏附分子（ICAM）的产生，是主要用于复发-缓解型多发性硬化的二线药物；剂量为7mg口服（1次/d）。Ⅲ期临床试验显示，治疗2年后复发率下降31%、残疾进展率减少30%；常见药物不良反应为脱发、腹泻、发热、头痛、头晕，个别患者可以出现严重肝功能损害等。（7）富马酸二甲酯：可激活Nrf2通路，诱导神经细胞的直接保护应答；对抗引起神经细胞和中枢神经系统髓鞘损伤和炎症反应的氧化应激反应，是适用于复发-缓解型多发性硬化的二线药物；剂量mg口服（2次/d）。Ⅲ期临床试验显示，治疗2年后复发率下降53%、残疾进展率减少38%；药物不良反应以感染（呼吸道或泌尿道）、胃肠道症状、淋巴细胞减少、肝酶谱升高为主。（8）克拉屈滨：为嘌呤类核苷药物，其活性代谢产物类似核苷，可干扰细胞代谢，抑制DNA合成和修复，引起淋巴细胞凋亡。美国食品与药品管理局批准的适应证为复发-缓解型多发性硬化，为二线药物；剂量为3.50mg/kg口服（1次/d）。Ⅲ期临床试验显示，治疗2年后复发率下降58%、残疾进展率减少33%；主要药物不良反应为淋巴细胞减少、带状疱疹、肿瘤风险，目前已因不良反应严重而退出市场。

3.联合治疗联合治疗有利于减少单药治疗的不良反应，增加疗效。近年来，相继开展了一些针对多发性硬化的联合治疗研究。Edan等对米托蒽醌联合甲泼尼龙与甲泼尼龙单药治疗的临床疗效进行比较，发现联合治疗组对头部新发病灶、复发率、扩展残疾状态量表（EDSS）评分等项指标的改善效果明显优于单药治疗组。其他联合治疗方案还有IFN-β联合那他珠单抗或硫唑嘌呤等，结果显示也优于单药治疗。

来源：医学界神经病学频道

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